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Uso de IBP a largo plazo y aumento del riesgo de cáncer esofágico

Kristin Jenkins

05 de marzo de 2018

El tratamiento de mantenimiento a largo plazo con inhibidores de la bomba de protones (IBP) se asoció con un mayor riesgo de cáncer de esófago, incluso en pacientes que tomaban IBP para indicaciones no asociadas previamente con este riesgo de cáncer, según los resultados de un nuevo estudio de Suecia.

Los autores piden "una actitud más restrictiva en el uso de mantenimiento de los PPI".

Sin embargo, esta "sorprendente" observación proviene de un único estudio de cohortes que carece de la evidencia para demostrar una relación causal, advierten los expertos consultados. Dicen que los médicos no deberían dejar de recetar IBP, según recomiendan las pautas actuales.

El nuevo estudio fue publicado online el 22 de febrero en Cancer Epidemiology por un equipo dirigido por el Dr. Nele Brusselaers, profesor asociado de epidemiología clínica en el Karolinska Institutet y el Hospital Universitario Karolinska en Estocolmo.

En el estudio, se utilizaron los datos de cuatro registros nacionales en Suecia para identificar a 796.492 pacientes sin antecedentes de cáncer que estuvieron expuestos a la terapia de mantenimiento con IBP entre 2005 y 2014. La mayoría eran mujeres (58,5%) y el 34,0% tenía más de 70 años.

Las indicaciones para el uso de IBP incluían terapia de mantenimiento con aspirina (34,8%), antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (30.4%), enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) (25.3%), gastroduodenitis (13.2%) y enfermedad de úlcera péptica (10.0%). Menos del 10% de los participantes tomaba IBP para otras indicaciones.

El equipo comparó esta cohorte de casi 800.000 pacientes que tomaban IBP con adultos en la población general emparejados por sexo y edad durante el mismo período.

Se encontró que la tasa de incidencia estandarizada (TIS) general para el adenocarcinoma esofágico (ACE) en los usuarios de PPI era de 3,93, y la TIS general para el carcinoma de células escamosas (CCE) esofágico era de 2,77.

El estudio también mostró que en pacientes sin ERGE que tomaban terapia de mantenimiento con IBP con AINE o aspirina, la TIS de ACE fue de 2,74 y 2,06, respectivamente.

Para evaluar la confusión por indicación, se realizaron análisis estratificados para cada indicación no asociada con un mayor riesgo de ACE. Este análisis separado fue uno de los principales puntos fuertes del estudio, dado que minimiza el riesgo de confusión por indicación que ha limitado la investigación previa, indican Brusselaers y sus colegas. No obstante, no se pudo identificar la indicación para la terapia con IBP en el 25% de la cohorte.

No se observa aumento del cáncer con antagonistas del receptor H2

Un análisis comparativo en 20.177 pacientes que tomaban únicamente antagonistas del receptor de histamina 2 (H2) (como la ranitidina) no encontró un mayor riesgo de ACE (TIS, 0,39) o CCE (TIS, 0,50).

Este hallazgo "respalda la hipótesis de que esta asociación puede deberse a la medicación con IBP per se, y no a otros factores que predispongan al uso de medicamentos antiácidos", dicen los autores del estudio.

"Para evaluar la posibilidad de generalización y la validez de estos resultados, es necesario realizar más investigaciones en otros entornos con otras distribuciones de factores de riesgo de cáncer de esófago", escriben. "Sin embargo, creemos que puede estar indicada una actitud más restrictiva hacia el uso de mantenimiento de los IBP ... El uso a largo plazo de los IBP debe abordarse con precaución".

Considerando que el 10,7% de los suecos adultos toman terapia de mantenimiento con IBP, el 5,4% de todos los casos de cáncer de esófago observados en la población de ese país durante el período de estudio podría estimarse de forma conservadora como atribuible al uso de IBP, sugieren. La población de Suecia era de 9,03 millones en 2005 y había aumentado a 9,519 millones en 2012.

No es la primera vez que la terapia de IBP a largo plazo se ha visto implicada en un mayor riesgo de cáncer. Recientemente, Medscape Medical News informó de un estudio de Hong Kong que muestra que el tratamiento con IBP a largo plazo duplicó el riesgo de cáncer gástrico después de la erradicación de Helicobacter pylori .

Drástico aumento del cáncer de esófago

Preguntado al respecto, el Dr. David A Johnson, profesor de medicina y jefe de gastroenterología en la Escuela de Medicina de Eastern Virginia en Norfolk, dijo que este estudio "posiblemente hace más daño que bien". Una charla con los pacientes sobre si la terapia con IBP es necesaria "siempre es apropiada", pero los médicos no deben dejar de recetar IBP como se recomienda, enfatizó.

"Estos hallazgos son sorprendentes por la falta de evidencia que acompaña a esta observación. La alegación de daño siempre debe comenzar con una hipótesis de por qué una supuesta asociación puede ser causal. En este informe no se apunta ninguna", comentó el Dr. Johnson a Medscape Medical News .

Desde la introducción de los IBP, la incidencia de CCE de esófago ha aumentado drásticamente, reconoció Johnson. La incidencia de ACE en los países industrializados también ha aumentado.

Sin embargo, las investigaciones sobre si los IBP pueden estar causalmente relacionados no han proporcionado ninguna evidencia que lo respalde, señaló.

De hecho, los estudios observacionales han demostrado una relación inversa entre ambos con tasas más bajas de ACE observadas en pacientes que reciben IBP. Esta evidencia provocó estudios controlados prospectivos que evaluaron la reducción del riesgo de ACE en pacientes con esófago de Barrett, así como varios estudios observacionales de cohortes, comentó el Dr. Johnson.

En última instancia, la evidencia de estas investigaciones llevó a la Asociación Estadounidense de Gastroenterología a recomendar que se administren IBP a todos los pacientes con esófago de Barrett independientemente de los síntomas de acidez estomacal, indicando que los IBP también tienen un papel de quimioprofilaxis.

El Dr. Johnson señala que "riesgos significativos bien reconocidos para CCE y ACE, incluidos el tabaquismo, el alcohol y la obesidad, están sorprendentemente ausentes de este análisis". Además, "la falta de análisis de regresión logística para explicar el sesgo de estratificación es desafortunada y socava las conclusiones".

El hecho de que el estudio no demostrara un mayor riesgo de cáncer a lo largo del tiempo sugiere un sesgo de adelanto del tiempo de diagnóstico en el cual la terapia con IBP se inició en respuesta a los síntomas del cáncer de esófago, dice Johnson. "Un análisis bien realizado de este tipo de riesgo potencial excluiría estos casos tempranos durante al menos 6 meses para evitar el sesgo protopático ".

El Dr. Jeffrey Meyerhardt, oncólogo médico en el Dana-Farber Cancer Institute y profesor asociado de medicina en la Harvard Medical School en Boston, Massachusetts, coincide con esta observación. A pesar de que los autores del estudio "hicieron un esfuerzo para intentar camuflarlo, las asociaciones más fuertes se observaron en pacientes que tomaban IBP para el reflujo ácido, que podría ser un signo temprano de cáncer de esófago".

El mayor riesgo de cáncer se observó con el uso de IBP a corto plazo, señaló. En pacientes que habían estado tomando IBP durante 5 años o más, la asociación no fue significativa, apunta Meyerhardt. "Esto parece ser lo contrario de lo que se observaría si los IBP causaran cáncer de esófago", dijo a Medscape Medical News.

El Dr. Meyerhardt señala que los pacientes que requieren terapia con IBP a largo plazo deben someterse a un examen endoscópico del tracto digestivo superior al menos una vez. "Es algo estándar en las directrices, pero con frecuencia no se hace".

El estudio no debe cambiar la práctica

El Dr. Scott Gabbard, gastroenterólogo en la Clínica Cleveland, Ohio, también advierte que los hallazgos de este estudio de cohortes deben interpretarse con precaución. Al igual que el Dr. Johnson, desaconseja a los médicos realizar cambios en la práctica, señalando que la terapia de mantenimiento con IBP generalmente se recomienda en pacientes con esófago de Barrett. En un metaanálisis, la terapia con IBP disminuyó el riesgo de adenocarcinoma y displasia de alto grado en un 71% en pacientes con esófago de Barrett, apunta.

"Yo no permitiría que un estudio de cohortes cambiara mi práctica", comentó el Dr. Gabbard a Medscape Medical News. "Este estudio demuestra una asociación, no una relación de causa-efecto. Yo sería muy prudente antes de afirmar que los IBP causan cáncer de esófago según estos datos".

El Dr. Gabbard dice que es partidario de una terapia con un solo comprimido diario de IBP en sus propios pacientes con esófago de Barrett. En pacientes con ERGE que no tienen esófago de Barrett, prescribe la dosis eficaz más baja de PPI.

"Estaría muy interesado en conocer los resultados en pacientes con esófago de Barrett que hayan tomado o no IBP de mantenimiento", dice. Esto no se detalla en el estudio actual, señala. "Dicho esto, necesitamos más estudios bien realizados para responder a estas preguntas de forma clara".

Tanto el Dr. Johnson como el Dr. Gabbard dijeron que aconsejan que los médicos sigan las pautas publicadas para la prescripción de IBP.

En su guía para el diagnóstico y tratamiento del esófago de Barrett, el Colegio Estadounidense de Gastroenterología recomienda la terapia de mantenimiento con IBP para pacientes con ERGE que continúan teniendo síntomas después de suspender el tratamiento con IBP.

Las pautas también recomiendan el tratamiento con IBP a largo plazo para pacientes con complicaciones, como la esofagitis erosiva y el esófago de Barrett. Se recomienda que la terapia de mantenimiento con IBP se administre en la dosis eficaz más baja, incluso en tratamiento a demanda o intermitente.

Este estudio fue apoyado por el Karolinska Institutet, el Swedish Research Council y la Swedish Cancer Society. El Dr. Brusselaers y los coautores del estudio y el Dr. Gabbard no han revelado ninguna relación financiera relevante. El Dr. Johnson tiene o ha tenido vínculos económico con Pfizer Inc, que fabrica un IBP, así como con Epigenomics, WebMD CRH Medical y Medtronic.  El Dr. Meyerhardt indica relaciones con Chugai Pharma, Ignyta y Roche/Genentech.

Cancer Epidemiol. Publicado online el 22 de febrero de 2018. Resumen

Para obtener más información de Medscape Oncology, síganos en Twitter: @MedscapeOnc 

Medscape Medical News © 2018.

Citar este artículo como: Longterm PPI Use and Increased Esophageal CA Risk ­ Medscape ­ Mar 05, 2018.

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